1998年，在领衔主演电视剧《浪卷红尘》后正式出道。2007年，出演谍战剧《中国兄弟连》《仁者无敌》饰演寡妇唐月娥和葛玲；同年，拍家庭情感剧《四世同堂》中饰演小崔媳妇。2008年，在摄侦破悬疑剧《现场铁证》饰演女一法医王岚；同年，主演喜剧电影《阿K诗篇》饰路小溪。2009年，出演中日合拍古装宫廷剧《苍穹之昴》饰莲子；6月，电影《云上学堂》饰女主角陆清芬；8月，拍摄情感剧《不离不弃》饰刘茵；12月，拍摄《松花江上》饰李太太。2010年，主演剧情电影《幸福马拉松》饰演冬梅；5月，拍摄商战剧《大潮如歌》饰林娣。2011年3月，拍摄重视传媒都市情感剧《母爱无悔》饰演女一林红；7月，拍摄重视传媒都市商战剧《年年有余》饰演女一川剧名旦龙凤。2012年，拍摄抗战电影《芦花寨》饰演女主角芦花；2012年5月，拍摄电影《风铃》饰百合。2013年9月，在谍战剧《金战》饰巴太太。2014年，拍摄《等爱回家》饰蒋银芬。2015年，拍摄都市情感剧《结婚为什么》饰黄总。2016年5月，拍摄旅游宣传片《宝岛情旅》；6月，拍摄《鬼吹灯之牧野鬼事》饰石苗；8月，拍摄革命历史题材剧《建军大业》饰宋庆龄；10月，拍摄古装穿越剧《颤抖吧！阿部》饰皇后；12月，拍摄古装武侠剧《丽姬传》饰赵姬。2017年，拍摄《读心》饰程婵。2018年，主演公益电影《最后一公里》饰向海娇。
2021年，陈依莎出演电影《旁观者》。
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